Przeciwreumatyczne zapalenie stawów Leflunomid Immunosupresant Cas 75706-12-6

Definicja poliwinylopirolidonu

Polimer winylowy złożony z powtarzających się jednostek -CH2-CR-, gdzie R oznacza grupę 2-oksopirolidyn-1-ylową.

Opis poliwinylopirolidonu

Leflunomid jest dostępnym doustnie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby i został wprowadzony na rynek jako Arava w Stanach Zjednoczonych do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS);jest to pierwszy i jedyny lek wskazany do spowalniania strukturalnego uszkodzenia stawów w RZS, co odpowiada na niezaspokojoną potrzebę medyczną.
Leflunomid wytwarza się w 3 etapach z odpowiedniego anilidu acetylooctowego, stosując reakcję cykloaddycji tlenku nitrylu z enaminą w celu złożenia pierścienia izoksazolowego.Leflunomid jest prolekiem intensywnie metabolizowanym in vivo do odpowiedniego 2-cyjano-3-hydroksy-2-butenamidu powstałego w wyniku fragmentacji pierścienia izoksazolowego.Ten cyjanoenol jest w rzeczywistości aktywnym metabolitem, a kilka eksperymentów na zwierzętach wykazało, że po podaniu doustnym, znaczne i utrzymujące się poziomy tego metabolitu były dostarczane do krążenia ogólnoustrojowego.
In vitro, aktywny metabolit leflunomidu hamuje dehydrogenazę dihydroorotanową, enzym biorący udział w biosyntezie nukleotydów pirymidynowych, prawdopodobnie odpowiedzialny za jego działanie immunosupresyjne in vivo.Zaproponowano inne mechanizmy działania, takie jak hamowanie kinazy tyrozynowej i hamowanie odpowiedzi na interleukinę-2.W różnych modelach chorób autoimmunologicznych lub alergicznych leflunornid wykazał skuteczność zarówno profilaktyczną, jak i terapeutyczną.

Leflunomid immunosupresyjny, znany również jako Alovar, leflomid i Donvar, jest rodzajem immunosupresyjnego izooksazolu o działaniu antyproliferacyjnym.Współczesna farmakologia klasyfikuje ten produkt jako lek przeciwgorączkowy, przeciwbólowy i przeciwzapalny. Produkt ten przez wątrobę i ścianę jelit i mikrosomów szybko do cytoplazmy aktywnego metabolitu i odgrywa rolę, główny mechanizm hamowania syntezy DNA w procesie kluczowego enzymu - aktywności dehydrogenazy kwasu dihydro orotowego (DHODH), dzięki czemu zużycie jako nukleotydów limfocytu B w zakończeniu biosyntezy DNA i RNA, niezdolnych do wejścia w okres S komórki, Wreszcie nie może się rozmnażać, dzięki czemu działa przeciwreumatycznie, nadaje się do leczenia aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów dorosłych, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, może spowolnić niszczenie kości, zmniejszyć objawy i oznaki.Ponadto lefluryd hamuje aktywność kinaz tyrozynowych, które hamują proliferację komórek T, komórek B i komórek nieimmunologicznych.Hamuje również biosyntezę COX2, która hamuje syntezę prostaglandyn i działa przeciwzapalnie, a także hamuje uwalnianie histaminy z komórek tucznych i bazofilów. Ze względu na trudności w dostosowaniu dawki u pacjentów po przeszczepieniu narządów, produkt ten jest stosowany głównie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych. Po podaniu doustnym produkt szybko przekształca się w aktywne metabolity w ścianie jelita i wątrobie, F wynosi 80%, a jedzenie nie ma wpływu na wchłanianie. Tmax wynosi 6-12 godzin, jeśli pierwsza dawka zostanie podana w dawce nasycającej 100 mg, stężenie we krwi w stanie stacjonarnym zostanie osiągnięte w ciągu 3 dni, w przeciwnym razie osiągnięcie stężenia we krwi w stanie stacjonarnym zajmie kilka miesięcy. Aktywny metabolit PPB wynosił 99,3% i był dystrybuowany głównie w wątrobie, nerkach i skórze, ale mniej w tkance mózgowej. Po dalszym metabolizmie aktywnych metabolitów 43% markerów zostało wydalone z moczem, a 48% z kałem, a krążenie jelitowo-wątrobowe było głównym czynnikiem prowadzącym do długiego okresu półtrwania aktywnych metabolitów. Dieta wysokotłuszczowa nie ma istotnego wpływu na stężenie leku w osoczu. Węgiel aktywny lub cholestyramina mogą hamować wchłanianie leku. Głównymi działaniami niepożądanymi leflunomidu były: jadłowstręt, wymioty, ból brzucha, biegunka, zapalenie żołądka i żołądka i jelit, wysypka, odwracalne łysienie i podwyższona aktywność aminotransferazy.